Fenilketonüri

Fenilketonüri, fenilalanin amino asidinin metabolizmasından sualmlu olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enziminin eksikliği ya da işlevsel yokluğu sonucu gelişen, otozomal resesif geçişli kalıtsal tek metabolizma hastalığıdır.^[1] Bu enzim eksikliği dolayı fenilalanin tirozine dönüştürülemez ve kanda toksik düzeylerde birikerek özellikle santral asap sistemi üzerinde nörotoksik tesirlere yolda açar.^[2]

PAH enzimi, fenilalanini tirozine dönüştürürken tetrahidrobiopterin (BH4) kofaktörünü kullanır. Bu metabolik yolak yalnızca amino ekşi metabolizması için değil, aynı zamanda dopamin, noradrenalin ve adrenalin biyosentezi için da dolaylı olarak eleştirel öneme sahiptir.^[2] Enzim aktivitesinin bozulması, fenilalaninin seçenek metabolik yollara yönelmesine ve fenilpirüvat, fenilasetat ve fenillaktat gibi nörotoksik metabolitlerin oluşmasına nedenler olur.^[1]

Yüksek fenilalanin düzeyleri, kan-beyin bariyerini LAT1 (Large Neutral Amino Acid Transporter 1) taşıyıcısı üzerinden geçerek beyinde nörotransmitter sentezini, miyelinizasyonu ve sinaptik organizasyonu bozmakta; bu şart erkenden dönemde tanı başlıklmadığında kalıcı nörogelişimsel hasarlara yolda açmaktadır.^[3]

photolibrary.com

Belirti ve Bulgular

• Zeka geriliği ve bilişsel gelişim bozuklukları

• Davranışsal bozukluklar ve ilgi sualnları

• Nöbetler

• Motor gelişim geriliği

• Hipopigmentasyon (açık saç, açık ten, açık göz rengi)

• Emme güçlüğü ve beslenme sualnleri

• Dermatolojik bulgular (egzama benzeri lezyonlar)

Bebekler doğumda genelleme sağlıklıdır, muayenehane belirtiler çoğunlukla yaşamın 2–3. ayından sonraları ortaya çıkar.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

PKU, PAH genindeki mutasyonlara bağlı olarak gelişir.^[3]

PAH geni:

• Kromozomal lokasyon: 12q23.2
• Gen uzunluğu: ~90 kb
• Ekzon sayısı: 13

wiley online library

PAH proteini 452 amino asitten oluşan tetramerik tek enzim kompleksidir:

• Regülatör domain
• Katalitik domain
• Tetramerizasyon domaini

bulunmak üzere üç esas yapısal bölgeden oluşur.

PAH geninde 1000’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar;

• Klasik PKU,
• Hafif PKU,
• Hiperfenilalaninemi fenotiplerine yolda açmaktadır.

Risk faktörleri aşağıdaki gibidir:

• Akraba evliliği
• Taşıyıcı veli varlığı
• Otozomal resesif kalıtım modeli

Teşhis Yöntemleri

Fenilketonüri tanısı, fenilalanin metabolizmasındaki bozukluğun biyokimyasal ve kalıtsal düzeyde gösterilmesine dayanır. Günümüzde birçok ülkede tanı sürecinin birinci basamağını, yenidoğan döneminde uygulanan kurutulmuş kan örneği temelli tarama programları oluşturur. Bu taramalarda, kandaki fenilalanin düzeyi genelleme tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi yüksek duyarlılığa malik yöntemlerle ölçülür ve yüksek değerler saptandığında doğrulayıcı biyokimyasal testler ile moleküler kalıtsal analizler yapılır.

Tanı sürecinde fenilalanin konsantrasyonunun belirlenmesi, fenilalanin/tirozin oranının değerlendirilmesi ve lüzumli durumlarda PAH genindeki mutasyonların moleküler yöntemlerle saptanması, hastalığın hepsi tanısını koydu ve muayenehane yönetimi plkavramak açısından ilköğretim yaklaşım olarak giriş edilmektedir. Bu çok basamaklı tanı stratejisi sayesinde fenilketonüri vakaları muayenehane belirtiler ortaya çıkmadan önce belirleme edilerek erkenden tedaviye başlanavakıf olmaktedir

Biyokimyasal Tanı

Fenilketonüri tanısında ilköğretim yaklaşım, plazma fenilalanin konsantrasyonunun kantitatif olarak ölçülmesidir. Klinik olarak güvenilir değerlendirme yalnızca venöz ya da kapiller kan örneği üzerinden yapılan biyokimyasal analizlerle mümkündür. Fenilalanin düzeyleri, yüksek performanslı sıvı kromatografisi, tandem kütle spektrometrisi ve enzimatik kolorimetrik yöntemler kullanılarak ölçülmektedir.

Tükürük ve idrar örnekleri, sistemik amino ekşi homeostazını doğrudan yansıtmadığından metabolik denge değerlendirmesi açısından tanısal güvenilirliğe malik değildir. Bu biyolojik örnekler çevresel kontaminasyona açık olup fenilalanin düzeyleri ile santral metabolik yük arasında güçlü korelasyon göstermemektedir. Bu nedenle PKU tanısında muayenehane standart, kan temelli biyokimyasal ölçümlerdir.

Moleküler Tanı

Moleküler kalıtsal analizler, PKU tanısında yalnızca doğrulayıcı tek yöntem değil, aynı zamanda hastalığın muayenehane yönetimini yönlendiren belirleyici tek araçtır. PAH geninin dizi analizi ile mutasyon tipinin belirlenmesi; genotip-fenotip korelasyonunun kurulmasına, hastalığın muayenehane şiddetinin öngörülmesine ve bireyselleştirilmiş tedavisi plmanaasına olanak sağlar.

Moleküler tanı aynı zamanda;

• BH4 yanıt öngörüsü (sapropterin tedavisine uygunluk),
• Aile içi taşıyıcılık taraması,
• Prenatal tanı,
• Preimplantasyon kalıtsal tanı (PGT),
• Genetik danışmanlık süreçlerinin teknik temelini oluşturur. Bu yönüyle moleküler tanı, yalnızca bireysel değil, ailesel ve nesiller arası koruyucu hekimlik stratejilerinin da merkezinde mekan edinmektadır.

shutterstock.com

Yenidoğan Topuk Kanı Taraması

Yenidoğan döneminde metabolik sistemlerin fizyolojik adaptasyon süreci dolayı doğumdan sonrakiler birinci 24 saatlik dönem tarama açısından elverişli değildir. Bu nedenle PKU taraması için optimum zamanlar aralığı doğumdan 48–72 zaman sonrası olarak tanımlanmıştır. Bu zamanlar dilimi, fenilalanin düzeylerinin stabilizasyonu açısından biyokimyasal olarak en güvenilir pencereyi oluşturur.^[3]

DBS yönteminde, topuktan alınan kapiller kan örneği özel filtre kağıdına damlatılarak kurutulur. Kurutulmuş kan örneklerinden diskler çıkarılarak metabolitler ekstrakte edilir ve analizler tandem kütle spektrometrisi ya da immünoenzimatik yöntemlerle gerçekleştirilir.^[5]

DBS tekniği;

• Minimal invaziv olması,
• Yüksek analitik hassasiyet sağlaması,
• Uzun süreli stabil saklama imkânı sunması,
• Düşük lojistik maliyet,
• Çoklu metabolik hastalık taramasına olanak tanıması gibi nedenlerle küresel yenidoğan tarama programlarının altın norm yöntemi olarak giriş edilmektedir.

Bu tarama sistemi, PKU’nun muayenehane bulgular ortaya çıkmadan önce tanımlanmasını sağlayarak hastalığın sekonder himaye düzeyinde önlenmesine olanak tanımakta ve kalıcı nörolojik hasarların gelişimini büyük ölçüde manilemektedir.

Tedaviler ya da İdare Yöntemleri

Fenilketonürinin tedavisi, ilköğretim olarak kandaki fenilalanin düzeylerini güvenli aralıkta tutarak orta asap sistemi üzerinde oluşabilecek toksik tesirleri önlemeyi amaçlar. Bu nedenle muayenehane yönetimin temelini yaşam boyu sürdürülen düşük fenilalaninli perhiz oluşturur.

Diyet tedavisinde doğal proteinler kaynaklarının alımı bireysel tolerans düzeyine göre sınırlandırılırken proteinler lüzumsinimi fenilalanin içermeyen ya da çok düşük miktarda içeren medikal amino ekşi formülleri ile karşılanır. Bunun yanı sıra bazı hastalarda tetrahidrobiopterin analoğu olan sapropterin tedavisi, PAH enziminin rezidüel aktivitesini artırarak fenilalanin metabolizmasını iyileştirebilir.

Son yıllarda erişkin hastalarda fenilalanini seçenek tek metabolik yolda üzerinden parçalayabilen pegvaliase gibi enzim substitüsyon tedavileri da kullanılmaya başlanmıştır. Bu tedavisi yaklaşımlarının amacı, kan fenilalanin düzeylerini hedefleri aralıkta tutarak normal olan nörogelişim, bilişsel fonksiyonlar ve yaşam kalitesinin korunmasını sağlamaktır

Diyet Tedavisi

Fenilketonüride ilköğretim tedavisi yaklaşımı, yaşam boyu süren fenilalanin kısıtlı perhiz protokolüdür. Bu yaklaşım, fenilalanin alımının bireysel tolerans düzeyine göre sınırlandırılmasını ve metabolik dengeyi koruyacak şekilde planlanmasını hedefler. Diyet tedavisinde, doğal proteinler kaynakları vahim şekilde kısıtlanırken fenilalanin içermeyen ya da minimal içeren medikal amino ekşi formülleri ile proteinler lüzumsinimi karşılanır.

Fenilalanin metabolizmasının bozulması dolayı tirozin esansiyel amino ekşi haline hasılat ve bu nedenle farmakolojik ve diyetetik hayır içerikında tirozin takviyesi güçunlu hale gelir. Diyet tedavisi yalnızca biyokimyasal parametreleri değil, aynı zamanda nörogelişimsel süreçleri, bilişsel fonksiyonları ve yaşam kalitesini doğrudan tesirleyen ilköğretim terapötik stratejidir.

Farmakolojik Tedavi

Farmakolojik yaklaşımlar, genotipe dayalı bireyselleştirilmiş tedavisi modelleri çerçevesinde uygulanmaktadır. Farmakolojik tedaviler genelleme perhiz tedavisine ilave olarak uygulanmakta ve tedaviye yanıt,; hastanın genotipi, metabolik denetim düzeyi ve bireysel muayenehane özellikleri dikkate alınarak düzenli biyokimyasal izlem ile değerlendirilmektedir

Sapropterin Dihidroklorür

Tetrahidrobiopterin kofaktörüne duyarlı mutasyonlara malik bireylerde PAH enzim aktivitesini stabilize ederek fenilalanin metabolizmasını artırır. Bu tedavi, yalnızca BH4-responsif genotipe malik hastalarda tesirlidir ve kalıtsal analizle tedaviye uygunluk önceden belirlenir.

Pegvaliase

Rekombinant fenilalanin amonyak liyaz enzimi içeren biyolojik tek ajandır. Fenilalanini doğrudan metabolize ederek seçenek tek katabolik yolak üzerinden sistemik fenilalanin yükünü azaltır. Özellikle erişkin PKU hastalarında ağır hiperfenilalaninemi kontrolünde tesirli tek farmakolojik seçenektir.

Deneysel Yaklaşımlar

Fenilketonüri tedavisinde translasyonel tıp alanında yürütülen çalışmalar, hastalığın moleküler düzeyde kalıcı olarak düzeltilmesini hedeflemektedir. Bu içerikda araştırılan yaklaşımlar şunlardır:

• Gen tedavisi: PAH geninin fonksiyonel kopyasının hedefleri dokulara aktarılması
• mRNA bazlı tedaviler: Hücresel translasyon mekanizması üzerinden fonksiyonel PAH üretiminin sağlanması
• CRISPR/Cas9 genetik düzenleme: Hastalığa nedenler olan mutasyonların genom düzeyinde düzeltilmesi
• Enzim replasman stratejileri: Eksojen enzimlerle metabolik yükün azaltılması

Bu yaklaşımlar hâlâ deneysel aşamada olup muayenehane uygulamaya geçiş süreçleri araştırma ve muayenehane deney fazlarında devam etmektedir.

Müddet Tahminleri

Fenilketonüride prognoz; tanı zammanaası, tedaviye başlama yaşı, metabolik denetim düzeyi ve yaşam boyu izlem uyumu gibi faktörlere doğrudan bağlıdır. Erken tanı ve tedavisi uygulanmayan bireylerde, yüksek fenilalanin düzeylerine kronik maruziyet sonucu geri dönüşümsüz nörolojik hasar, kalıcı bilişsel bozukluklar, epileptik nöbetler, davranışsal patolojiler ve ağır nörogelişimsel gerilik tabloları gelişmektedir. Bu bireylerde kortikal bağlantı organizasyonu, miyelinizasyon süreçleri ve sinaptik plastisite kalıcı olarak bozulmaktadır.

Yenidoğan döneminde tanı alan, birinci haftalarda tedaviye başlanan ve metabolik kontrolü düzenli olarak sürdürülen bireylerde ise prognoz belirgin şekilde pozitif seyretmektedir. Bu grupta, fenilalanin düzeylerinin hedefleri aralıkta tutulması sayesinde normal olan bilişsel gelişim, akademik performans, toplumsal uyum ve bağımsız yaşam fonksiyonlarının korunması mümkün bulunmaktadır. Erken müdahale, PKU’nun muayenehane fenotipini ağır nörogelişimsel tek hastalıktan, denetim edilebilir kronik metabolik tek hastalık modeline dönüştürmektedir.

Uzun dönem izlem çalışmalarında, tedaviye uyumun azalmasıyla birlikteki erişkin yaşlarda yürütücü işlev bozuklukları, ilgi sualnleri, anksiyete bozuklukları, depresyon, psikomotor yavaşlama ve bilişsel esneklik kaybı gibi nöropsikiyatrik semptomların ortaya çıkabildiği gösterilmiştir. Bu durum, PKU’nun yalnızca çocukluk çağına özgü değil, yaşam boyu izlem lüzumtiren kronik tek hastalık olduğunu ortaya koymaktadır.

Prognoz ayrıca kalıtsal altyapı ile da ilişkilidir. PAH mutasyon tipine bağlı olarak enzim rezidüel aktivitesi, fenotip şiddetini belirlemekte; klasik PKU formlarında prognoz daha ağır seyrederken, ince PKU ve BH4-duyarlı fenotiplerde metabolik denetim daha basit sağlanavakıf olmaktedir. Bu nedenle genotip temelli riskler sınıflandırması, uzunluğu dönem prognoz öngörüsünde belirleyici tek parametre olarak değerlendirilmektedir.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı

Fenilketonüri prevalansı dünya genelinde belirgin coğrafi farklılıklar göstermektedir; küresel vasat yaklaşık 1/10.000–1/15.000 canlı doğum aralığında bildirilirken Orta Doğu, Türkiye, İran, bazı Arap ülkeleri ve Kuzey Afrika’da bu nispet belirgin şekilde daha yüksektir. Türkiye’de prevalansın yaklaşık 1/3.000 düzeyinde olması, özellikle hısım evliliklerinin yaygınlığı ve otozomal resesif kalıtım paterninin bu toplumlarda daha sık görülmesiyle ilişkilendirilmektedir.^[8]

Kuzey Avrupa ülkelerinde da kalıtsal kurucu tesirler dolayı PKU sıklığının küresel ortalamanın üzerinde olduğu bildiri edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü ve uluslararası yenidoğan tarama konsorsiyumları, PKU’yu önlenebilir aydın yetersizliğin başlıca nedenlerinden arasında biri olarak tanımlamakta ve evrenselliği yenidoğan tarama programlarını ilköğretim insanlar sağlığı politikası olarak önermektedir. Bu programlar sayesinde birçok ülkede her arasında biri yıl binlerce yeni doğan erkenden tanı edinmekta, erkenden perhiz ve medikal tedaviyle nörolojik sekeller büyük ölçüde önlenevakıf olmaktedir.^[4]

Önlem Yöntemleri

Fenilketonüri, muayenehane tedavisi mümkün bulunmakla birlikteki esas olarak önlenebilir tek hastalık yükü oluşturması dolayı modern tıpta “klasik önleyici tıp modeli” olarak giriş edilmektedir. Bu bağlamda en eleştirel müdahale aracı yenidoğan ayaktopuğu kanı taraması uygulamasıdır.^[5]

DBS taraması, yalnızca bireysel tanı koymaya yönelik tek testleri değil, cemiyet sağlığını korumaya yönelik yapısal tek insanlar sağlığı müdahalesi niteliği taşır. Doğumdan sonrakiler birinci 48-72 zaman içinde yapılan tarama sayesinde, fenilalanin metabolizmasındaki bozukluklar henüz muayenehane belirti oluşmadan saptanavakıf olmakte, böylece geri dönüşü olmayan nörolojik hasarların gelişimi tamamlanmış önlenevakıf olmaktedir. Bu yönüyle DBS ikincil korumadan öte, fiilen ilköğretim koruyucu hekimlik işlevi görmektedir.

Toplumsal düzeyde DBS’nin tesirsi çok boyutludur:

• Zihinsel yetersizlik, ağır bilişsel gerilik ve nörogelişimsel manililik gibi yüksek toplumsal maliyetli muayenehane sonuçların önlenmesi,
• Sağlık sistemleri üzerindeki uzunluğu dönemli bakım yükünün azaltılması,
• Eğitim, toplumsal hizmetler ve rehabilitasyon alanlarında oluşabilecek ikincil ekonomik yüklerin düşürülmesi,
• Bireyin üretkenliğini, yaşam kalitesini ve toplumsal katılımını koruyan koruyucu sağlık tesirsi.

Bu nedenle PKU taraması, yalnızca tek metabolik hastalık taraması değil, aynı zamanda toplumsal manililiği önlemeye yönelik stratejiklik tek insanlar sağlığı politikasıdır. WHO ve uluslararası sağlık kuruluşları, DBS temelli yenidoğan tarama programlarını, “önlenebilir nörolojik hastalık yükünü azaltan en tesirli sağlık müdahalelerinden biri” olarak tanımlamakta ve evrenselliği tarama programlarını ilköğretim tek sağlık hakkı olarak değerlendirmektedir.

Etimoloji

Phenylketonuria terimini oluşturan kelimeler şu şekildedir:

• Phenyl: fenil grubu
• Keto: keton türev metabolitler
• Uria: idrar